როგორ თანამშრომლობენ დედისეული და მამისეული გენები ემბრიონის განვითარებისას
ადამიანის გენებს ბიალელური ექსპრესია ახასიათებს. ეს ის შემთხვევაა, როდესაც ორივე გენი მოქმედებს. მაგრამ არსებობს გენები, რომელთათვისაც დამახასიათებელია მონოალელური ექსპრესია - ამ დროს მოქმედებს მხოლოდ ერთი, დედისეული ან მამისეული გენი, მეორე კი პასიურია. გენთა ასეთი მოქმედება არ შეიძლება ჩაითვალოს დომინანტურ-რეცესიულ ურთიერთქმედებად, ვინაიდან ამ შემთხვევაში გენის ინერტულობის მიზეზი სულ სხვა ბიოლოგიური მოვლენაა.
XX საუკუნის მიწურულამდე გენეტიკაში გაბატონებული იყო აზრი ნიშან-თვისებათა დამემკვიდრების მენდელისეული კანონზომიერების უნივერსალურობის შესახებ, მაგრამ აღმოჩნდა, რომ არსებობს ბიოლოგიური მოვლენა, რომელიც განაპირობებს ერთი და იმავე გენის სხვადასხვა ფენოტიპურ გამოვლინებას, იმისდა მიხედვით, რომელი მშობლისგან მიიღო შვილმა ეს გენი. ამ ბიოლოგიურ მოვლენას გენომური იმპრინტინგი ჰქვია.
იმპრინტინგი ინგლისური სიტყვაა და ანაბეჭდს ნიშნავს. ადამიანის სასქესო უჯრედებში, კვერცხუჯრედსა და სპერმატოზოიდში, ჩამოყალიბების პროცესში მიმდინარეობს გენთა მონიშვნა, მარკირება. მარკირება ცვლის გენის თვისებებს. განაყოფიერებისას, როდესაც კვერცხუჯრედი და სპერმატოზოიდი ერთმანეთს ხვდებიან, მათი გენები უკვე მონიშნულია: კვერცხუჯრედისა - დედისეული ანაბეჭდით, სპერმატოზოიდისა კი მამისეულით. გენები მათ გენომში თითქოს სხვადასხვა, განსხვავებული შრიფტით არის ჩაწერილი: ერთი - ნუსხურით, მეორე კი ასომთავრულით.
გენომური იმპრინტინგის შესწავლა XX საუკუნის 80-იან წლებში დაიწყო. მეცნიერთა ორმა ჯგუფმა, რომელთაგან ერთი მუშაობდა ფილადელფიაში ჯ. მაკგრადისა და დ. სოლტერის ხელმძღვანელობით, მეორე კი კემბრიჯში მ. სურანის ხელმძღვანელობით, ერთდროულად ჩაატარა უჯრედში ბირთვების გადანერგვის მიკროქირურგიული ცდები. ისინი ცდილობდნენ მიეღოთ ორგანიზმები, რომლებსაც ან მხოლოდ დედისეული, ან მხოლოდ მამისეული გენომი ექნებოდათ.
ცდებმა დაამტკიცა, რომ ქრომოსომული ნაკრების მხოლოდ ერთი მშობლისგან მიღებისას ორგანიზმი ანომალიურად ვითარდება და რომ ორგანიზმის ნორმალური განვითარებისთვის ორივე მშობლის ქრომოსომული ნაკრებია აუცილებელი. ბირთვების გადანერგვის მიკროქირურგიული მეთოდი ემყარება იმ პრინციპს, რომ კვერცხუჯრედის განაყოფიერების შემდეგ ზიგოტაში სპერმატოზოიდისა და კვერცხუჯრედის ბირთვები მცირე ხნის განმავლობაში ერთმანეთისგან დამოუკიდებლად არსებობენ. ამ სტადიაზე ორივე ბირთვი კარგად ჩანს მიკროსკოპში და მათზე მანიპულირება ადვილია. მეცნიერები უწვრილესი მიკროპიპეტების საშუალებით ზიგოტიდან (განაყოფიერებული კვერცხუჯრედიდან) იღებდნენ ან სპერმატოზოიდის, ან კვერცხუჯრედის ბირთვს და მის მაგივრად ათავსებდნენ სხვა სპემატოზოიდების ან კვერცხუჯრედების ბირთვებს. ამ გზით მათ შექმნეს ემბრიონები სხვადასხვა, მათთვის საინტერესო გენომით. ორივე ბირთვი შეიძლებოდა ყოფილიყო როგორც კვერცხუჯრედის, ისე სპერმატოზოიდისაც, ანუ ემბრიონს ჰქონოდა მხოლოდ დედისეული ან მხოლოდ მამისეული ქრომოსომული ნაკრები. შედეგად იმ ზიგოტიდან მიღებულ ემბრიონს, რომელიც ორი კვერცხუჯრედის გენომისგან განვითარდა, არ განუვითარდა პლაცენტა და თუმცაღა თავდაპირველად ნორმალურად ვითარდებოდა, მალევე დაიღუპა. ამის საპირისპიროდ, ზიგოტაში, სადაც ორივე ბირთვი სპერმატოზოიდისა იყო, პლაცენტა წარმოიშვა, მაგრამ თვითონ ემბრიონი არ განვითარდა. მის მაგივრად ჩამოყალიბდა უჯრედთა არაორგანიზებული მასა.
მიუხედავად იმისა, რომ ექსპერიმენტმა მეცნიერთა მოლოდინი არ გაამართლა, - მათ ვერ შეძლეს სასურველი გენომის მქონე ორგანიზმების შექმნა, - მკვლევართა შრომას ფუჭად მაინც არ ჩაუვლია. მათ საშუალება მიეცათ, უშუალოდ დაკვირვებოდნენ მეტად საინტერესო ბიოლოგიურ მოვლენას – გენომურ იმპრინტინგს გენომის დონეზე.
დედის ორგანიზმში ემბრიონის განვითარების ადრეულ ეტაპებზე და შემდგომაც გადასაწყვეტია ორი საკითხი:
1. ემბრიონი უნდა განვითარდეს ნორმალურად;
2. იგი სწრაფად უნდა იქნეს იმპლანტირებული საშვილოსნოში.
ამ ორი პროცესის ნორმალურად წარმართვას დედისეული და მამისეული გენები ერთმანეთისგან დამოუკიდებლად, ცალ-ცალკე უზრუნველყოფენ. ემბრიონის განვითარებაზე პასუხს აგებენ დედისეული გენები, იმპლანტაციასა და პლაცენტის ჩამოყალიბებაზე კი მამისეული. დედისეული გენების გარეშე ემბრიონი საერთოდ არ განვითარდება, მამისეული გენების გარეშე კი ემბრიონი დაიწყებს განვითარებას, მაგრამ ვერ შეძლებს იმპლანტირებას და დაიღუპება.
გენომური იმპრინტინგის მოვლენა მიზეზია დაავადებათა განსაკუთრებული ჯგუფისა, რომელსაც საფუძვლად დედისეული და მამისეული გენების სხვადასხვა ექპრესია უდევს.
როგორ განვითარდება ადამიანის ემბრიონი, თუ მან დედისეული და მამისეული ანუ ორჯერადი ქრომოსომული ნაკრების მაგივრად მიიღო სამჯერადი ანუ ტრიპლოიდური ქრომოსომული ნაკრები 69 ქრომოსომით, ანდა მიიღო ორჯერადი ქრომოსომული ნაკრები ანუ 46 ქრომოსომა მხოლოდ ერთი მშობლისგან?
აღმოჩნდა, რომ ემბრიონი, რომელმაც მიიღო ტრიპლოიდური ქრომოსომული ნაკრები, სადაც ორი დედისეული და ერთი მამისეული ქრომოსომული ნაკრებია, განვითარდება, მაგრამ მრავალი ანომალიით და მისი განვითარება ბოლოს თვითნებითი აბორტით დასრულდება.
თუ ემბრიონს აქვს ერთი დედისეული და ორი მამისეული ქრომოსომული ნაკრები, იგი განვითარდება ანომალიურად, თუმცა ექნება ის სტრუქტურები, რომლებიც ემბრიონის იმპლანტაციისთვის არის საჭირო. იმ შემთხვევაში, თუ ემბრიონი მხოლოდ ორ მამისეულ ქრომოსომულ ნაკრებს მიიღებს, სწრაფად განვითარდება პლაცენტა ემბრიონის გარეშე და წარმოიშობა ქსოვილთა ზრდის სიმსივნური გადაგვარების საფრთხე.
მხოლოდ დედისეული ქრომოსომული ნაკრების მქონე ემბრიონი ძალზე იშვიათია. პროცესი უმეტესად საკვერცხეში მიმდინარეობს და ვითარდება საკვერცხის ტერატომა. ტერატომა კეთილთვისებიანი სიმსივნეა, რომელსაც კაფსულა აკრავს. კაფსულის შიგნით შეიძლება განვითარდეს ემბრიონის სხვადასხვა ორგანოთა სტრუქტურები: თმა, კბილები, კუნთოვანი ქსოვილი, ძვლოვანი ქსოვილი და უფრო რთული ორგანოებიც კი, ისეთები, როგორიც არის თვალი და კიდურები.
ორსულთა იშვიათი პათოლოგიაა ბუშტნამქერი. ის საშუალოდ 2000-დან ერთ ორსულს უვითარდება. ამ დიაგნოზს ქალს ორსულობის პირველ ტრიმესტრში უსვამენ. ექიმს, რომელსაც არ ესმის ემბრიონის გულისცემა, ეჭვი უჩნდება ბუშტნამქერზე და პაციენტს ულტრაბგერით გამოკვლევაზე გზავნის. ბუშტნამქერის ქსოვილთა გენეტიკური ანალიზის შედეგად გაირკვა, რომ მას ქრომოსომული ბუნება აქვს და გენომური იმპრინტინგის შედეგს წარმოადგენს.
ბუშტნამქერი ორი სახისაა: სრული და არასრული.
სრული ბუშტნამქერის დროს ემბრიონული ქსოვილები შეიცავს ნორმალური რაოდენობის - 46 ქრომოსომას, მაგრამ ყველა მათგანი მამისეულია. ასეთი ზიგოტის წარმოშობის მექანიზმი დაზიანებულ კვერცხუჯრედში უნდა ვეძებოთ. თუ დაზიანებული კვერცხუჯრედი არ შეიცავს ქრომოსომებს, მაშინ განაყოფიერებისა და ზიგოტის დაყოფის შემდგომ უნდა წარმოიშვას უჯრედი სპერმატოზოიდის ანუ მამისეული დუბლირებული ქრომოსომებით. როგორც მოსალოდნელია, ასეთი ზიგოტიდან ემბრიონი საერთოდ არ განვითარდება, პლაცენტა კი განვითარდება კისტოზური ქსოვილის სახით, რომელიც გარეგნულად ყურძნის მტევანს წააგავს. ბუშტნამქერის ეს ფორმა უფრო ხშირია 35 წელს გადაცილებულ ორსულებში.
სრული ბუშტნამქერის დროს პროგნოზი გაცილებით არასაიმედოა, რადგან ამ შემთხვევაში დედისეული გენები საერთოდ არ არის ზიგოტაში და პლაცენტის ზრდამ შესაძლოა ავთვისებიანი ხასიათი მიიღოს.
ბუშტნამქერის არასრული ფორმის დროს განაყოფიერებული კვერცხუჯრედი შეიცავს 69 ქრომოსომას ანუ ქრომოსომების სამმაგ, ტრიპლოიდურ ნაკრებს. ამ ქრომოსომებიდან 23 დედისეულია, დანარჩენი 46 კი მამისეული. აღნიშნული კომბინაცია შესაძლებელია მხოლოდ მაშინ, როდესაც ერთ კვერცხუჯრედს ორი სპერმატოზოიდი გაანაყოფიერებს ან რაიმე მიზეზით დუბლირდება მამისეული ქრომოსომული ნაკრები. ასეთი ზიგოტიდან ვითარდება პლაცენტის რამდენადმე ნორმალური ქსოვილი მის კისტოზურ ქსოვილთან ერთად; ვითარდება ემბრიონიც, მაგრამ ორივეს აღენიშნება განვითარების მრავლობითი ანომალია, მათ შორის - ჰიდროცეფალია, სინდაქტილია.
დაგროვილი სამეცნიერო თუ კლინიკური ფაქტობრივი მასალა აშკარად მიუთითებს, რომ გენომური იმპრინტინგი უდავო გავლენას ახდენს ადრეულ ემბრიონულ სიკვდილიანობაზე, ამა თუ იმ სინდრომის გამოვლენაზე და სხვა. ორგანიზმულ დონეზე იმპრინტინგის ეფექტი ვლინდება ადამიანის ქრომოსომულ კომპლექტში დედისეული ან მამისეული ქრომოსომების ან მათი უბნების გენთა თავისებური ექსპრესიით. ამის კარგი მაგალითია ორი სინდრომის - პრადერ-ვილისა და ანგელმანის სინდრომების - წარმოშობის მექანიზმი.
პრადერ-ვილის სინდრომი პირველად 1959 წელს აღწერეს შვეიცარიაში. მეცნიერებმა შეამჩნიეს, რომ ამ დაავადებას ოჯახური ხასიათი აქვს, ვლინდება თაობათა მანძილზე, მაგრამ იმ ოჯახებში, სადაც ეს სინდრომი იჩენს თავს, ხშირად გვხვდება მეორე სინდრომიც - ანგელმანისა. მიუხედავად იმისა, რომ ამ ორ სინდრომს ერთმანეთისგან ძალზე განსხვავებული კლინიკური სურათი აქვს, ისინი მაინც ერთ ოჯახში ვლინდება, ოღონდ სხვადასხვა თაობაში.
რა აკავშირებს ერთმანეთთან ამ ორ სინდრომს, რა აქვს საერთო?
როგორც გენეტიკური გამოკვლევები მოწმობს, ორივე სინდრომი გამოწვეულია მე-15 ქრომოსომის ერთი და იმავე უბნის დაზიანებით. მიზეზი უმეტესად ქრომოსომის ერთ-ერთი უბნის დაკარგვა ანუ ქრომოსომის დელეციაა. ეს ქრომოსომული ანომალია ასიდან 70-75 პაციენტს უვლინდება. აღნიშნული უბანი 4 მლნ-მდე ნუკლეოტიდურ წყვილს შეიცავს. ოღონდ ერთი განსხვავებით: თუ ქრომოსომული დელეცია მამისეულ ქრომოსომაში მოხდა, ვითარდება პრადერ-ვილის სინდრომი, თუ დედისეულში - ანგელმანისა.
უკანასკნელ ხანს მიაკვლიეს ამ სინდრომთა წარმოშობის კიდევ ერთ მიზეზს: აღწერილ შემთხვევებში ქრომოსომული დელეციები ვერ აღმოაჩინეს, სამაგიეროდ, მოლეკულურ-გენეტიკურმა გამოკვლევებმა გამოავლინა უბანი, რომელსაც იმპრინტინგის ცენტრი უწოდეს. გაირკვა, რომ ყოველი მომდევნო თაობის სასქესო უჯრედებში წინა თაობის გენთა მარკირება უქმდება და იცვლება ახლით. ამის შედეგად შვილიშვილს გამოაჩნდება პაპა-ბებიის ის ნიშნები, რომლებიც მშობლებში არ იყო გამოხატული, ხოლო წინა თაობაში მარკირებული გენი, რომელიც ამჯერად პასიური აღმოჩნდა, მომდევნო თაობებში შესაძლოა კვლავ გააქტიურდეს. გენთა ამ თვისებას, წაშალოს წინა თაობის ანაბეჭდები, აკონტროლებს იმპრინტინგის ცენტრი.
იმპრინტინგის ცენტრში მიმდინარე მუტაცია გენს ამ უნარს უკარგავს. შედეგად, თუ მამის სპერმატოგენეზის პროცესში არ მოხდა ბებიისეული (ანუ მამის დედის) ანაბეჭდის შეცვლა, მომდევნო თაობებში გამოვლინდება დედისეული ანაბეჭდი და განვითარდება პრადერ-ვილის სინდრომი. ამის საპირისპიროდ, თუ დედის კვერცხუჯრედის ჩამოყალიბებისას არ მოხდა პაპისეული (ანუ დედის მამის ანაბეჭდების) წაშლა, მომდევნო თაობებს ანგელმანის სინდრომი ჩამოუყალიბდება.
იმპრინტინგული დაავადებების რიცხვი დღითი დღე იზრდება. ამჟამად 30 ასეთი დაავადებაა ცნობილი. ეჭვს არ იწვევს იმპრინტინგის მონაწილეობა სიმსივნურ ზრდაში. მამისეული იმპრინტინგი თვალნათლივ ვლინდება ატოპიური დერმატიტის დროს, დედისეული კი ბრონქული ასთმის დროს და ა.შ.
გენომური იმპრინტინგის მოვლენის შესწავლა მედიცინას მრავალი გენეტიკური დაავადების წარმოშობის მექანიზმის გარკვევაში დაეხმარება.