სიმსივნური უჯრედების თვისებები და ახალი მიდგომა სიმსივნური წარმონაქმნების ქიმიოთერაპიაში
მედიცინის აქტუალური პრობლემაა. მოგეხსენებათ, ამ საკითხებზე კვლევები არ წყდება მსოფლიოს ბევრ ქვეყანაში, მათ შორის – საქართველოშიც. სხვა საკითხია ის, რომ მსოფლიოს მოწინავე ქვეყნებისაგან განსხვავებით, ჩვენს ქვეყანაში არც მეცნიერება და არც ქართველ პროფესიონალთა მიღწევები თუ მიგნებები არც მთავრობას და არც ცალკეულ ინსტანციებს არ აინტერესებთ; არავინ უდგას მხარში ქართველ ღვაწლმოსილ მეცნიერებს, რომლებიც წლობით იკვლევენ საკაცობრიო მნიშვნელობის აქტუალურ საკითხებს, მათ შორის, ონკოლოგიის სფეროში; და ეს მაშინ, როდესაც საქართველოშიც აღინიშნება ონკოლოგიურ დაავადებათა გახშირების ტენდენცია და კიბოთი დაავადებულთა საგანგაშო მაჩვენებელია. სამწუხაროდ, სიმსივნე ყოველწლიურად კლავს ასობით სხვადასხვა ასაკის ადამიანს ჩვენს ქვეყანაშიც.
კიბო ჯერ კიდევ რჩება დაუმარცხებელ დაავადებად, რადგან სიმსივნურ უჯრედებთან დაკავშირებული ბევრი პროცესი ჯერ კიდევ იდუმალებითაა მოცული. რა ძირითადი თვისებებით გამოირჩევა ავთვისებიანი სიმსივნური უჯრედები, რა ასულდგმულებს მათ, რა მექანიზმებია ჩართული მათი მეტასტაზირების პროცესში, ამ და სხვა საინტერესო საკითხებზე გვესაუბრება:
- საქართველოს ტექნიკური უნივერსიტეტის ბიოლოგიურად აქტიურ ნივთიერებათა კვლევის სამეცნიერო ცენტრის ხელმძღვანელის მოადგილე სამეცნიერო-ტექნიკურ დარგში;
- ბიოენერგიის გენერაციის ლაბორატორიის გამგე;
- საქართველოს საინჟინრო აკადემიის აკადემიკოსი;
- საქართველოს ტაო-კლარჯეთის სამეცნიერო აკადემიის ვიცე-პრეზიდენტი, აკადემიკოსი;
- საქართველოს სამხედრო-სამედიცინო აკადემიის აკადემიკოსი;
- საქართველოს ფაზისის აკადემიის აკადემიკოსი;
- საქართველოს ეროვნულ და სოციალურ ურთიერთობათა აკადემიის აკადემიკოსი;
- გენერალ-მაიორი, ქიმიის აკადემიური დოქტორი, პროფესორი ნოდარ ჩიგოგიძე.
იგი 140-ზე მეტი სამეცნიერო ნაშრომის, 6 მონოგრაფიისა და 12 გამოგონების ავტორია. ღვაწლმოსილი მეცნიერი მრავალი წელია იკვლევს სიმსივნური უჯრედების თვისებებსა და მეტასტაზირების მექანიზმებს.
ნოდარ ჩიგოგიძე გახლავთ მეტასტაზირების პრინციპულად ახალი ინჰიბიტორის (ამფიცეზინის) ერთ-ერთი გამომგონებელი, ბოიქიმიკოსი, რომელმაც საბოლოოდ ფრთები შეასხა პროფესორ ირაკლი ნადირაძის საინტერესო იდეას და შექმნა სრულიად ახალი კლასის მრავალმუხტიანი ანიონაქტიური შენაერთი ოპერაციის შემდგომი მეტასტაზირების შესაფერხებლად. ამ აღმოჩენას თავის დროზე ჩვენი მკითხველიც გაეცნო. ამფიცეზინის კვლევებზე ამ სტატიაშიც მოგაწვდით ინფორმაციას, მანამდე კი სიმსივნური უჯრედების მეტასტაზირების საინტერესო საკითხების შესახებ:
– ბატონო ნოდარ, ავთვისებიან სიმსივნურ უჯრედთა რა თავისებურება განაპირობებს მათი მეტასტაზირების პროცესს და რატომ არის ეს საკითხი დღემდე „აუღებელი ციხე-სიმაგრე“ მეცნიერთათვის?
– ორგანიზმში ავთვისებიანი სიმსივნეების მეტასტაზირების პროცესი შეიძლება დაიყოს ოთხ ეტაპად:
1) ერთეული სიმსივნური უჯრედების ან მათი დაჯგუფებების მოწყვეტა პირველადი სიმსივნური კერიდან;
2) აღნიშნული უჯრედების გადატანა სისხლითა და/ან ლიმფით წვრილ სისხლძარღვებში;
3) სიმსივნური უჯრედების ფიქსაცია შინაგან ორგანოებში;
4) ხელსაყრელ პირობებში მათი პროლიფერაცია (გამრავლება) და შემდგომ მეტასტაზების ავტონომიური (დამოუკიდებლად) ზრდა.
პირველადი სიმსივნური კერიდან ონკოუჯრედების მოწყვეტა უწყვეტი და გარდაუვალი პროცესია. აღნიშნული უჯრედების პლაზმურ მემბრანაზე წარმოიქმნება ფიბრინი. სიმსივნური უჯრედების ადჰეზიის (მიწებების) უნარი განპირობებულია სწორედ ფიბრინის შრით, გარსით, რომელიც მათ გარს აკრავს. სწორედ ფიბრინი თამაშობს მთავარ როლს სიმსივნეთა მეტასტაზირების მექანიზმში. ჰისტოლოგიურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ენდოთელიუმი (სისხლძარღვთა კედლის შიგნითა ამომფენი უჯრედების შრე) კარგავს თავის ნორმალურ სტრუქტურას, როდესაც სიმსივნური უჯრედი ემაგრემა მას კედლისმიერი თრომბის სახით. სწორედ ენდოთელიუმსა და სიმსივნურ უჯრედებს შორის ურთიერთქმედება ქმნის ცენტრალურ პრობლემას მეტასტაზების განვითარებაში.
მეტასტაზების წარმოქმნა მჭიდროდაა დაკავშირებული სიმსივნური უჯრედების სისხლისა და ლიმფური ძარღვების ენდოთელიუმის ურთიერთდამოკიდებულებებთან ფიზიკურ-ქიმიურ დონეზე.
სისხლძარღვთა ენდოთელიუმს მიმაგრებული (მიწებებული) სიმსივნური უჯრედები ზოგჯერ თავისდაუნებურად იშლება (ზიანდება) ან კიდევ წლების განმავლობაში არააქტიურ მდგომარეობაში რჩება, ე.წ. „მთვლემარე“ უჯრედების ტიპი. ბუნებრივია, იბადება კითხვა, რა იწვევს „მთვლემარე“ სიმსივნური უჯრედების რეაქტივაციას? ამას შემდეგი ფაქტორები უწყობს ხელს: ჰორმონული ბალანსის ცვლილებები, სტრესი, ტრავმები, კანცეროგენული ნივთიერებებისა და ფიზიკური აგენტების (სხვადასხვა სახის გამოსხივება) ზემოქმედება.
ყოველივე ზემოაღნიშნულიდან გამომდინარეობს ის, რომ მეტასტაზირების პროცესზე შესაძლოა ფიბრინოლიზური საშუალებებით ან ანტიკოაგულანტებით ზემოქმედება.
ეს ცალსახაა, რადგან ადამიანის სიმსივნურ ქსოვილში მომატებულია ფიბრინის შემცველობა, რომელიც წარმოადგენს რა ონკოლოგიურ პაციენტებში არსებული ე.წ. „მაჩაბლის სინდრომის“ ჯამური რეაქციების შედეგს, იკავებს ცენტრალურ ადგილს სიმსივნეთა მეტასტაზირების პროცესში.
სიმსივნური უჯრედები გამოყოფენ ფერმენტ ჰიალურონიდაზას, რომელიც ხელს უწყობს ძირითადი კერისგან მათ მოწყვეტას და სხვა ორგანოების სისხლძარღვების ან ლიმფური ძარღვების კედელზე მიმაგრებას.
გასაგებია, რომ ჰეპარინისმაგვარი აქტივობის ანუ ფიბრინოლიზური თვისებების მქონე მეტასტაზირების ახალი ინჰიბიტორების (შემაფერხებელი საშუალებების) დახმარებით შეიძლება შეფერხდეს სიმსივნური უჯრედების ადჰეზია (მიწებება) ენდოთელიუმთან. სწორედ სიმსივნეთა მეტასტაზირების ამ ახალი სინთეტური ინჰიბიტორების კლასს მიეკუთვნება პროფესორ ირაკლი ნადირაძისა და ჩემი გამოგონება (საქართველოს პატენტი P 2019 7005 B). აღნიშნული ინჰიბიტორების კლასში გაერთიანებულია სიმსივნეთა მეტასტაზირების შემაფერხებელი მრავალმუხტიანი ანიონაქტიური ნაერთები, რომელთაც გააჩნიათ პოლიფუნქციური (მრავალფუნქციური) მოქმედება. ამ კლასის პირველი წარმომადგენელია სიმსივნის, უფრო კონკრეტულად მეტასტაზირების საწინააღმდეგო პრეპარატი – ამფიცეზინი. ამჟამად სრულდება მეორე თაობის ინჰიბიტორებზე – გრძელჯაჭვიან მრავალმუხტიან ანიონაქტიურ მოლეკულებზე მუშაობა.
– რატომ არის ასე მნიშვნელოვანი ნაერთებისა თუ მოლეკულების მრავალმუხტიანობა სიმსივნურ უჯრედებთან ბრძოლაში?
– ტერმინში „მრავალმუხტიანი“ იგულისხმება მაკრომოლეკულაში რამდენიმე ფუნქციური ჯგუფის არსებობა, კერძოდ, – ჩOOH, – OშO3H, – შO3H, – PO(OH)2 და სხვა, რომლებსაც გააჩნიათ ორგანული ნაერთების, კერძოდ, ძლიერ ტუტე მეტალებთან – ცეზიუმსა და რუბიდიუმთან მარილების წარმოქმნის უნარი. დასახელებული ნივთიერებები ბიოლოგიურ არეებში (სითხეებში) დისოცირდებიან და წარმოქმნიან გრძელჯაჭვიან ორგანულ ანიონებს, ასევე ცეზიუმისა ჩს+ და რუბიდიუმის ღბ+ კათიონებს. მიზანმიმართული სინთეზის გზით ორგანულ ანიონებს უნდა გააჩნდეთ ანტიკოაგულაციური ან ფიბრინოლიზური თვისებები, რითაც შეაფერხებენ სიმსივნური უჯრედების ადჰეზიას სისხლძარღვთა ენდოთელიუმზე. გრძელჯაჭვიანი მრავალმუხტიანი ანიონაქტიური ნაერთები შეიძლება სინთეზირდეს როგორც ცეზიუმისა და რუბიდიუმის მონომარილების, ასევე ორბირთვიანი კომპლექსური მოლეკულების სახით, რომელთა სტრუქტურაშიც ერთდროულად იქნება ცეზიუმისა და რუბიდიუმის ატომები გარკვეული თანაფარდობით. ასეთი პრეპარატები კარგად იხსნება წყალში, რაც უზრუნველყოფს მათ მაღალ შეღწევადობას ცოცხალი ორგანიზმის ბიოლოგიურ სითხეებში (არეებში).
– დიდი ხანია ცნობილია მჟავატუტოვანი თანაფარდობის რღვევის საკვანძო მნიშვნელობა ავთვისებიანი სიმსივნური წარმონაქმნების განვითარებაში, იქნებ ამ საკითხზეც მოგვახსენოთ დაწვრილებით...
– ნორმალური ჯანმრთელი უჯრედებისათვის ოპტიმალური პH=7,35. ნორმაში უჯრედგარე სითხის პH ასევე მერყეობს 7,36-7,44-ის ფარგლებში. პH–ის მუდმივობის შენარჩუნებას ორგანიზმის ბუფერული სისტემები განაპირობებს (უზრუნველყოფს). გამონაკლისს შეადგენს კუჭის ლორწოვანი გარსის ჯირკვლების შიდა გარემოს პH (1,7-2,0), პროსტატის უჯრედთა მირკოგარემოს პH, რომელიც უდრის 4,5-ის და ოსტეობლასტები, რომელთა პH 8,5-მდე მერყეობს.
სიმსივნური უჯრედებისათვის დამახასიათებელია ბევრად უფრო მჟავე გარემო, პH–ის მნიშვნელობის თანდათანობით შემცირებით 7,2-იდან 6,5-მდე. ონკოდაავადებათა მოგვიანებით სტადიებზე, ავთვისებიან უჯრედთა აგრესიულობის მატების კვალად, მათი პH შესაძლოა დაქვეითდეს 5,7-დან 6,0-მდე. წინამდებარე ჯირკვლის (პროსტატის) უჯრედშიდა სითხის შედარებით მაღალი მჟავიანობა, შესაბამისად, დაბალი პH, რომელიც 4,5-ს უდრის, გვაფიქრებინებს მისი უჯრედების შედარებით ადვილად და ხშირ შემთხვევაში გადაგვარებაზე.
კვების პროცესის გარდა, რომელიც აუცილებელია უჯრედთა ციტოპლაზმის შენებისა და მათი ზრდისათვის, უჯრედებში მუდმივად მიმდინარეობს ნივთიერებათა ცვლის ისეთი პროცესი, როგორიცაა სუნთქვა. ამ უკანასკნელის შედეგად უჯრედი იღებს მისთვის აუცილებელ ენერგიას. უჯრედთა სუნთქვა დაკავშირებულია ჰაერის თავისუფალი ჟანგბადის გამოყენებასთან. სუნთქვის ასეთ ტიპს აერობულს უწოდებენ (სიტყვიდან აერ – ჰაერი). სუნთქვის პროცესი უჯრედებს საშუალებას აძლევს მოიპოვონ საჭირო ენერგია გლუკოზის ჟანგვის, მარტივ ნაერთებად – წყლად და ნახშირორჟანგად დაშლის გზით, ერთი გ-მოლი გლუკოზის აერობული დაშლის დროს გამოიყოფა დიდი რაოდენობით სითბური ენერგია – 674 კკალ.
ჯანმრთელი უჯრედის მიერ ჟანგბადის მოხმარების ერთი მესამედით დაქვეითება მის ავთვისებიან გადაგვარებას განაპირობებს. ჟანგბადის ნაკლებობის პირობებში თავისი ცხოველმყოფელობის შენარჩუნებისათვის უჯრედი იძულებულია გადაერთოს ნივთიერებათა ანაერობულ დაჟანგვაზე (კვების ევოლუციურად შედარებით პრიმიტიული პროგრამა) მოლეკულათა რთული ქიმიური გარდაქმნების გზით. ეს უკანასკნელი ხორციელდება ფერმენტების სპეციფიკური სისტემებით. გადაგვარებული (სიმსივნური) უჯრედი ანაერობული ხდება.
ნახშირწყლების ფერმენტული დაშლა ანაერობულ პირობებში წარმოადგენს ლპობის პროცესს. ლპობის პროცესში კი წარმოიქმნება არა მხოლოდ წყალი და ნახშირორჟანგი, არამედ სხვა რთული ნივთიერებებიც: რძის, ერბოს, პროპიონისა და სხვა მჟავები. გლუკოზის ფერმენტაცია ჟანგბადის არარსებობის პირობებში იწვევს რძის მჟავასა და სხვა მჟავების წარმოქმნას. ანაერობული სუნთქვის პროცესში გამოყოფილი ენერგია ბევრად მცირეა, ვიდრე აერობული სუნთქვის დროს. სწორედ ეს გარემოება განაპირობებს იმას, რომ სიმსივნური უჯრედები თავისი ცხოველმყოფელობისათვის იძულებულნი არიან დიდი რაოდენობით გლუკოზა და კალიუმის იონები გამოიყენონ. ამ დროს გამოყოფილი რძის მჟავა აქვეითებს სიმსივნური უჯრედების პH-ს ანუ მათ შემჟავებას იწვევს. იმავდროულად ვლინდება დამაზიანებელი ეფექტი მემკვიდრულ აპარატზე, ირღვევა ნუკლეინის მჟავების უნარი აკონტროლონ უჯრედთა გაყოფა, ამის გამოა, რომ სიმსივნური უჯრედები უკონტროლოდ მრავლდება. გარდა ამისა, რძის მჟავა იწვევს ძლიერ ადგილობრივ ტკივილს, ასევე აზიანებს უჯრედულ ფერმენტებს, რომლებიც აუცილებელია ოქსიგენაციის ნორმალური პროცესისათვის. ცალკეული ბიოქიმიური გარდაქმნების შედეგად გამოყოფილი ერბოს, პროპიონის, ძმრისა და სხვა მჟავები ასევე განაპირობებენ სიმსივნური წარმონაქმნებისა და მათი მეტასტაზების უჯრედთა შიდა გარემოს მჟავიანობის მომატებას.
ძლიერი ტუტე მეტალები – ცეზიუმი და რუბიდიუმი არიან სინერგისტები, ანუ აძლიერებენ ერთურთის მოქმედებას. ამასთან, ცეზიუმი და რუბიდიუმი შედიან კალიუმის ქვეჯგუფში, მისი ანალოგები არიან. ეს აძლევს მათ საშუალებას შეაღწიონ სიმსივნურ უჯრედებში განსხვავებით სხვა ელემენტებისაგან.
* * *
შეგახსენებთ, რომ ქართველ მეცნიერთა მიერ შემოთავაზებული ახალი ნაერთის ეფექტურობა ექსპერიმენტულად უკვე დადასტურებულია. ქალაქ რიგის (ლატვია) ვიროთერაპიის ინტერნაციონალურ ცენტრში წარმატებით ჩატარდა ინ ვიტრო ექსპერიმენტები. შეისწავლეს ამფიცეზინის ზემოქმედება D60 პ4 უჯრედოვანი კულტურის ინ ვიტრო სიცოცხლისუნარიანი უჯრედების რაოდენობაზე. უცხოელ ექსპერტთა გაოცებას საზღვარი არ ჰქონდა, როდესაც ქართველი მეცნიერების მიერ შექმნილი პრეპარატით (10%-იანი ამფიცეზინით) სიმსივნური უჯრედების ზრდის მაქსიმალური ინჰიბიცია (PშB) საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით 93,5% იყო.
სამწუხაროა, რომ ქართველ პროფესიონალთა ეს უდიდესი გამარჯვება რატომღაც ყურადღების გარეშე დარჩა სამშობლოში, გასაოცარი შედეგის მიუხედავად სახელოვან მეცნიერთა გამოგონებას „მწვანე შუქი მაინც არ ენთება“ საქართველოში.
აგერ უკვე ერთი წელია, ინ ვიტრო ექსპერიმენტების შემდეგ, უსახსრობის გამო ვერ გრძელდება ინ ვივო ცდები ჩვენს ქვეყანაში. მაშინ როცა უცხოელი სპეციალისტები დიდ ინტერესს გამოხატავენ და მეტიც, უკვე ამ ეტაპზე, ამ საოცარი ეფექტის ფონზე, კლინიკურ კვლევებში მონაწილეობის სურვილს უამრავი მოხალისე გამოხატავს. ეს ბუნებრივია, რადგან სიმსივნე კლავს მოსახლეობას, განურჩეველად მატერიალური შესაძლებლობებისა და დაკავებული თანამდებობებისა.
– ბატონო ნოდარ, კიდევ ერთხელ გილოცავთ თქვენც და ბატონ ირაკლისაც ინ ვიტრო კვლევების მაღალეფექტურობას, გვეამაყება და გვიხარია, რომ თქვენმა მრავალწლიანმა ნამოღვაწარმა ასეთი ეფექტი აჩვენა, ვფიქრობ, ეს მთელი ქვეყნისა და ქართული მეცნიერების საერთო გამარჯვებაა. მით უფრო, რომ ამფიცეზინზე უცხოელი ექსპერტებიც დიდ იმედს ამყარებენ. კიდევ ერთხელ გვითხარით, რატომ არის ის სრულიად განსხვავებული სიტყვა ქიმიოთერაპიაში, რით განსხვავდება ამჟამად არსებული პრეპარატებისაგან.
– როგორც უკვე მოგახსენეთ, ამჟამად სრულდება მეორე თაობის ინჰიბიტორებზე – გრძელჯაჭვიან მრავალმუხტიან ანიონაქტიურ მოლეკულებზე მუშაობა. ამფიცეზინი ამ კლასის პირველი წარმომადგენელია, მსოფლიოში პირველი პრეპარატი, რომელიც მოქმედებს მხოლოდ სიმსივნურ უჯრედებზე და არ აზიანებს ორგანიზმის ჯანმრთელ, ნორმალურ უჯრედებს. ის აფერხებს სიმსივნური უჯრედების ადჰეზიას, ანუ გააჩნია ჰეპარინისმაგვარი მოქმედება. აქვს მაქელატირებელი ეფექტი და მონაწილეობს მძიმე მეტალთა კანცეროგენული იონების შებოჭვაში (კოორდინაციაში). ამფიცეზინი არის ტუტე მეტალების – რუბიდუმისა და ცეზიუმის (კალიუმის ანალოგები) მტარებელი, უზრუნველყოფს მათ ტრანსპორტსა და სიმსივნურ უჯრედებში შეღწევას, იტაცებს სიმსივნური უჯრედებისათვის საჭირო კათიონებს და აიძულებს სიმსივნურ უჯრედებს განიცადონ კვების დეფიციტი. ჩვენ მიერ შემოთავაზებული პრეპარატი ზრდის უჯრედთა მდგრადობას ჰიპოქსიისადმი (ჟანგბადის ნაკლებობა) და აძლიერებს იმუნიტეტს. სიმსივნური უჯრედების ნაწილი, რომლებშიც გადაგვარების პროცესი ჯერ კიდევ არ არის შორსწასული (ანუ ონკოუჯრედები გენეტიკური აპარატის დაზიანების გარეშე), ნორმალურ მდგომარეობას უბრუნდება, დანარჩენი ონკოუჯრედები კი იღუპება.
ამფიცეზინს გააჩნია კარგი შეთავსებადობა სიმსივნის საწინააღმდეგო სხვა სამკურნალო პრეპარატებსა და თერაპიის მეთოდებთან. მოწოდებული ახალი კლასის გრძელჯაჭვიანი, მრავალმუხტიანი ანიონაქტიური ნაერთები განსხვავდება არსებული სიმსივნის საწინააღმდეგო ქიმიოპრეპარატებისგან, რომელთაც მაღალი ციტოტოქსიკურობა გააჩნიათ. ამ კლასის ნაერთებს ახასიათებთ სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედების მაღალი შერჩევითობა და სპეციფიკურობა. გარდა ამისა, ეს ნაერთები სხივური თერაპიის სამკურნალო-პროფილაქტიკური დოზების შემცირების საშუალებას იძლევა, მათი წყალობით ზოგჯერ შეიძლება მთლიანად უარის თქმა რადიოთერაპიაზე. ამფიცეზინი და დასახელებული კლასის სხვა წარმომადგენლები შეიძლება გამოყენებულ იქნეს მცირე დოზებით ხანგრძლივი დროის განმავლობაში სიმსივნურ დაავადებათა საპროფილაქტიკოდ.