აპოპტოზი და ჩვენი გენომის მცველები
ამ გზით იხოცებიან ვოლფისა და მიულერის სადინარების უჯრედები, შარდსასქესო ორგანოთა ჩამოყალიბებისას ხერხემლიან ცხოველებში, მათ შორის - ადამიანშიც, იღუპება ნეირობლასტთა და გონოციტთა ნაწილი, ზრდასრულ ორგანიზმში კი კანის უჯრედები, სისხლის მილიონობით უჯრედი, წვრილი ნაწლავის უჯრედები - ენტეროციტები, იღუპებიან საკვერცხის ფოლიკულის უჯრედები ოვულაციის შემდეგ, სარძევე ჯირკვლის უჯრედები ლაქტაციის შემდეგ, იმუნური სისტემის უჯრედები - ლიმფოციტები და ა.შ. აპოპტოზი ერთგვარ თავდაცვით მექანიზმსაც წარმოადგენს, რომელიც მიმართულია პათოლოგიურად გადაგვარებული, მიკრობებით ინფიცირებული, დნმ-ს მუტაციებითა და სხვა დეფექტებით გაჯერებული უჯრედების ლიკვიდაციისკენ. უჯრედი რთავს თვითგანადგურების პროგრამას, როდესაც ის ინფიცირებულია ვირუსით, ძალიან არის დაზიანებული ქიმიური აგენტით ან იონიზებული რადიაციით, როცა შემთხვევით სხვა ქსოვილში აღმოჩნდება, როცა ჩვენი იმუნური სისტემის უჯრედები ანტისხეულების გამომუშავებას ჩვენივე უჯრედების წინააღმდეგ დაიწყებენ და ა.შ. როგორც უახლესი გამოკვლევები გვიჩვენებს, აპოპტოზი ერთ-ერთი მთავარი მექანიზმია, რომელიც ჩვენს ორგანიზმს სიმსივნური გარდაქმნებისაგან, აუტოიმუნური დაავადებებისაგან და ნაადრევი დაბერებისაგანაც კი იცავს. აპოპტოზის ინტენსიური კვლევა გასული საუკუნის 90-იანი წლებიდან მიმდინარეობს, მას შემდეგ, რაც აპოპტოზში მონაწილე გენები და მათი ფუნქციობის მთავარი მექანიზმები გაირკვა. აპოპტოზის მეცნიერულ კვლევას საფუძველი დაუდო ერთმა ჩვეულებრივმა ექსპერიმენტმა, რომელსაც სულ სხვა მიზანი ჰქონდა. მაგრამ, როგორც ხდება ხოლმე, კვლევის პროცესში მან სრულიად ახალი და გაუთვალისწინებელი საკითხები წამოჭრა. ექსპერიმენტში მონაწილე მეცნიერები ს. ბრენერი, რ. გორვიცი და ჯ. სალსტონი კი 2002 წელს ნობელის პრემიის ლაურეატები გახდნენ. საკვლევი ობიექტი პატარა ორგანიზმი ნემატოდა იყო. ეს ჭია მხოლოდ 1 მმ სიგრძისაა, სრულიად გამჭვირვალე და სულ 2 კვირა ცოცხლობს. მისი ორგანიზმი 959 უჯრედისაგან შედგება. ყველა ამ თვისების გამო იგი სამეცნიერო კვლევებისთვის იდეალური ობიექტია: მისთვის თვალყურის დევნება, დაწყებული განაყოფიერებული კვერცხუჯრედით, დამთავრებული ზრდასრული ორგანიზმით, ძალზე იოლია. მეცნიერებმა ყურადღება მიაქციეს იმ ფაქტს, რომ ზრდასრული ნემატოდას სხეული 1090 უჯრედისაგან უნდა ყოფილიყო შემდგარი და არა 959-ისგან. 131 უჯრედი ზრდის პროცესში „დაპროგრამებული სიკვდილის“ - აპოპტოზის გამო იღუპებოდა და ქრებოდა. მათვე იპოვეს უჯრედთა პირველი თვითგამანადგურებელი გენი - nuc 1. ამას მოჰყვა თვითგანადგურების კიდევ ორი გენის: ced 3-ისა და ced 4-ის - აღმოჩენა. რაც შეეხება ced 9-ს, ეს გენი, პირიქით, აპოპტოზის საწინააღმდეგო თვისების მატარებელი ანუ ანტიაპოპტოზური აღმოჩნდა. მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ უჯრედთა „დაპროგრამებული სიკვდილი“ ყველა უჯრედისა და ყველა ორგანიზმის სავალდებულო თვისებაა, პროაპოპტოზური და ანტიაპოპტოზური გენები ყველა უჯრედშია და მათი როლი მხოლოდ ზრდა-განვითარების პროცესში მონაწილეობით არ შემოიფარგლება. ამ გენთა ანალოგები ადამიანის ორგანიზმის უჯრედებშიც მუშაობენ. ასე, მაგალითად: ced 9 გენის ანალოგს ადამიანის გენომში Bcl-2 გენი წარმოადგენს, ced 4 გენის ანალოგი Aპაფ 1 გენია, ced 3 გენისა კი ჩასპ 9 გენი. უჯრედთა დაპროგრამებული სიკვდილის - აპოპტოზის პროცესი, მისი მორფოლოგიური, ბიოქიმიური და გენეტიკური მექანიზმები კარგად არის შესწავლილი. მეცნიერები ამ პროცესში 4 ეტაპს გამოყოფენ:
1. საწყისი ანუ სასიგნალო;
2. ეფექტორული;
3. დეგრადაციისა;
4. შთანთქმისა.
უჯრედი თვითგანადგურების შესახებ ინფორმაციას სიგნალის საშუალებით იღებს. გადაწყვეტილება აპოპტოზის თაობაზე შეიძლება მიიღოს ან თვითონ უჯრედმა, ან მეზობელმა უჯრედებმა, ან იმუნურმა უჯრედებმა. ამ სიგნალს უჯრედი ზედაპირზე განლაგებული რეცეპტორების საშუალებით იღებს და უჯრედის შიგნით გადასცემს. რეცეპტორებს, რომლებიც უჯრედის თვითგანადგურების ამ სიგნალს იღებენ, სიკვდილის რეცეპტორებსაც უწოდებენ. აპოპტოზის მეორე ფაზაში ხდება უჯრედის მეტაბოლიზმის გადაწყობა - იგი წყვეტს ჩვეულ რიტმში მუშაობას. აპოპტოზის დეგრადაციის ფაზაში განსაკუთრებული ნივთიერებები, ე. წ. კასპაზები აქტიურდებიან. მათი გააქტიურება კასკადურ პრინციპზეა აგებული. ეს ნივთიერებები მჟავასავით ანადგურებს უჯრედს. დღეისათვის ადამიანის უჯრედებში 11 კასპაზაა აღმოჩენილი. უჯრედი გამოიმუშავებს კასპაზების საწინააღმდეგო ნივთიერებებსაც - ისინი ანეიტრალებენ კასპაზების მოქმედებას. როგორც შემდგომში გაირკვა, კასპაზების აქტივაციას Bcl-2 გენთა ოჯახი არეგულირებს. აღმოჩენილია ცილა p53. იგი თრგუნავს ანტიაპოპტოზური Bcl-2 გენთა ოჯახის მოქმედებას. უკანასკნელ ფაზაში უჯრედი რამდენიმე ბუშტუკად დაიშლება. მათ აპოპტოზურ სხეულაკებს უწოდებენ. საბოლოოდ განადგურებული უჯრედი ფაგოციტების მიერ შთაინთქმება. ცილა p53-ს „გენომის მცველსაც" უწოდებენ. მისი გენი Tp53 მოთავსებულია მე-17 ქრომოსომაზე. იგი ჩვეულებრივ პირობებში არააქტიურ მდგომარეობაშია. გენის გააქტიურება მხოლოდ მაშინ მოხდება, როდესაც უჯრედის გენომში დნმ-ს დაზიანებები დაგროვდება. ცილა p53 გენის გააქტიურებას კი მოჰყვება უჯრედული დაყოფის პროცესის შეჩერება, ხოლო ძლიერ სტრესულ სიგნალზე - აპოპტოზის ჩართვაც კი. ამგვარად, ცილა p53-ის ფუნქციაა იმ უჯრედთა განადგურება, რომლებიც დნმ-ს მრავალ დაზიანებას შეიცავს. მეცნიერებმა ისიც დაადგინეს, რომ ცილა p53-ის ფუნქციის დაკარგვამ მუტაციების შედეგად სიმსივნური გარდაქმნები და სიმსივნური ზრდა შეუძლია გამოიწვიოს. ამრიგად, ცილა p53 თავისი თვისებებით ონკოსუპრესორია. სწორედ ამ თვისების გამო უწოდეს მას მეცნიერებმა "გენომის მცველი", მაგრამ სხვადასხვა სიმსივნური დაავადების შესწავლისას აღმოჩნდა, რომ ადამიანის სიმსივნეთა ათიდან 5 შემთხვევაში ცილა p53 ინაქტივირებულია. ამ ცილის ინაქტივაცია შეიძლება გამოიწვიოს მიკრობმაც, რომელმაც ჩვენი ორგანიზმის უჯრედში შეაღწია, ასევე - დნმ-ს მუტაციებმა. მაგალითად, ადამიანის პაპილომავირუსს შესწევს უნარი, დაშალოს ცილა p53. მას ძალუძს, გამოიმუშაოს აპოპტოზის ბუნებრივი ინჰიბიტორი. შედეგად უჯრედი იწყებს უკონტროლო გამრავლებას და საშვილოსნოს ყელის სიმსივნედ ქცევას. ამგვარად, პაპილომავირუსი ონკოვირუსია, რომელსაც ჩვენი გენომის მცველის მიმართ საკმაოდ ეფექტური იარაღიც აქვს. გენომის მცველს დიდი ინტენსიურობით შეისწავლიან მსოფლიოს მრავალ სამეცნიერო-კვლევით ლაბორატორიაში. მისი სასიგნალო გზებისა და ფუნქციონირების უკეთ გარკვევა გადამწყვეტ როლს შეასრულებს სხვადასხვა სიმსივნური დაავადების თერაპიაში. სიმსივნური დაავადებების თანამედროვე ქიმიოთერაპიაც ხომ სიმსივნურ უჯრედებში აპოპტოზის პროცესის გააქტიურებას გულისხმობს. სამწუხაროდ, სიმსივნის შორსწასულ სტადიებში სიმსივნურ უჯრედებში აპოპტოზის პროცესი, როგორც წესი, დათრგუნულია. სხვადასხვა პათოლოგიური პროცესის განვითარებაში აპოპტოზის როლი ჯერ ბოლომდე არ არის შესწავლილი. აპოპტოზი არ წარმოადგენს პათოლოგიური პროცესის შემადგენელ ნაწილს. ჩვენ შეგვიძლია ვისაუბროთ მხოლოდ აპოპტოზის მექანიზმთა დარღვევებზე პათოლოგიური პროცესის დროს. გაძლიერებული ან, პირიქით, დათრგუნული აპოპტოზი ორგანიზმის ნორმალური ფუნქციონირების დარღვევისა და მისი წონასწორობიდან გამოყვანის საფუძველია. ასე, მაგალითად: დათრგუნულ აპოპტოზს, როგორც უკვე ვნახეთ, შეუძლია გამოიწვიოს ატიპური უჯრედების უკონტროლო გამრავლება ანუ სიმსივნური ზრდა, ლიმფომები, კარცინომები, ჰორმონდამოკიდებული სიმსივნეები - სარძევე ჯირკვლისა, პროსტატისა და საკვერცხეებისა, ასევე - აუტოიმუნური დაავადებები, რომლებიც ეხება T და B ლიმფოციტებს, სინოვიურ, ეპითელურ უჯრედებსა და ფიბრობლასტებს. აპოპტოზის დათრგუნვა შეუძლიათ ადენოვირუსებს, ეპშტეინ-ბარის ვირუსს, ჰერპესის ვირუსს. საპირისპიროდ ამისა, გაძლიერებული აპოპტოზი იწვევს ნაადრევ დაბერებას, დეგენერაციულ პროცესებს და სხვა. ჩვენ უკვე შეგვიძლია ჩამოვთვალოთ მრავალი პათოლოგიური პროცესი, რომელიც აპოპტოზის გაძლიერებული აქტივაციის ფონზე მიმდინარეობს:
- სისტემური წითელი მგლურათი დაავადებულ პაციენტებში შეინიშნება ლიმფოციტთა გაძლიერებული აპოპტოზი და Fas რეცეპტორთა აქტივაცია გრანულოციტებში.
- ნეირონთა სწრაფი დაღუპვა ახასიათებს ალცჰაიმერისა და პარკინსონის დაავადებებს. დადგენილია, რომ ნეირონთა სიკვდილი აპოპტოზის გზით ხორციელდება.
- Fas რეცეპტორთა აქტივაცია ახასიათებთ ვირუსული C ჰეპატიტით დაავადებული პაციენტების ჰეპატოციტებსაც, რაც მათ სწრაფ სიკვდილს იწვევს.
- მსგავსი ცვლილებები შეინიშნება ფარისებრი ჯირკვლის უჯრედებში ჰაშიმოტოს თირეოიდიტის დროს.
- კასპაზების მუტაციები იწვევს არავირუსულ იმუნოდეფიციტს. ჩვეულებრივ პირობებში არაფუნქციური იმუნური უჯრედები თვითნადგურდება. აღწერილია შემთხვევები, როდესაც ამ უჯრედთა თვითგანადგურება აღარ ხდება და ადამიანს იმუნოდეფიციტი უნვითარდება.
- ინსულტისა და მიოკარდიუმის ინფარქტის დროს იშემიის კერასთან და მის ირგვლივ ძლიერდება უჯრედთა ლიზისი, რაც დაზიანებული უბნის კიდევ უფრო გაფართოებას იწვევს. კასპაზების გამოყენებით შესაძლებელი გახდა დადებითი თერაპიული ეფექტის მიღწევა და დაზიანებული ქსოვილის მოცულობის შემცირება.
- აპოპტოზის კვლევა ინტენსიურად მიმდინარეობს ნეფროპათიების სხვადასხვა ფორმის დროს.
- თირკმლის მილაკთა დაშლა ნეკროზთან ერთად შეიძლება აპოპტოზით იყოს გამოწვეული.
ასეთი მაგალითის მოყვანა მრავლად შეიძლება. უახლოეს მომავალში შესაძლებობა გვექნება გამოვიყენოთ კასპაზების ინჰიბიტორები, ხოლო ცილა Bcl-2 ის გენის ინჰიბიტორები უკვე გადიან ონკოპაციენტებში კლინიკურ გამოცდას. აპოპტოზის რეგულაციის გზების შესწავლა, მისი მოლეკულურ-გენეტიკური მექანიზმების გაშიფვრა სხვადასხვა პათოლოგიური პროცესის დროს საშუალებას გვაძლევს შევიმუშაოთ მკურნალობის პროფილაქტიკისა და პროგნოზირების ახალი, უფრო ეფექტური მეთოდები ისეთი დაავადებების დროს, რომლებიც ან ძნელად სამართავია, ან მკურნალობის თვალსაზრისით სრულიად უიმედო მდგომარეობაშიც კი გვაყენებს.