აუტიზმის ჭიპლარის სისხლის ღეროვანი უჯრედებით მკურნალობის სამეცნიერო საფუძვლები - მკურნალი.გე

ამ წერილით გვსურთ მკითხველი დაწვრილებით გავარკვიოთ, თუ რა მეცნიერულ საფუძვლებს ეფუძნება აუტიზმის მკურნალობა ჭიპლარის სისხლის ღეროვანი უჯრედებით, რა მექანიზმით მოქმედებენ ისინი აუტიზმის დროს ტვინში არსებული ცვლილებების გამოსასწორებლად და დაინტერესებულ საზოგადოებას ინფორმაცია მივაწოდოთ ამ მიმართულებით.

აუტიზმი ნეიროგანვითარების დაავადებაა, რომელიც ადრეულ ასაკში იწყება, ახასიათებს სოციალური ურთიერთობების დარღვევა, განმეორებითი (სტერეოტიპური) ქცევები, შეზღუდული აქტიობები და ინტერესები.

აუტიზმი ჰეტეროგენული - მრავალეტიოლოგიური დაავადებაა, 20-30%-ში გენეტიკური მიზეზებითაა განპირობებული, მათგან 5%-ში - ქრომოსომული, 5%-ში ერთი გენის დაავადებაა და 10-20% - ში კი ქრომოსომული მიკროდელეციებით, დუპლიკაციებით და გენების კოპიების რიცხვის სხვადასხვაობით (CNVs) არის გამოწვეული. აუტიზმი და აუტისტური სპექტრის დაავადებები 2018 წლის მონაცემებით უკავშირდებოდა 99 სინდრომულ გენს და 1280 არასინდრომულ გენს (Changhong Yang et al. AutismKB 2.0: a knowledgebase for the genetic evidence of autism spectrum disorder).

ფრაგილური (მსხვრევადი) X სინდრომი, რეტის სინდრომი, ანგელმანის სინდრომი, პრადერ-ვილის სინდრომი, სმით-ლემლი-ოპიტცის სინდრომი, პიტ-ჰოპკინსის სინდრომი, სოტოსის სინდრომი, ტუბეროზული სკლეროზი, მუკოვისციდოზი, PTEN მუტაცია, 16p13.11, 15q13.2, 2q13.3, 4p13.3 ქრომოსომული უბნების დუპლიკაციები მხოლოდ მცირე ჩამონათვალია იმ გენეტიკური დაავადებებისა, რომელთანაც აუტიზმის სიმპტომები ასოცირდება.

აუტიზმის განვითარებას ასევე უკავშირებენ იმუნოდისრეგულაციასა და თავის ტვინის ჰიპოპერფუზიას, გარემოს ზემოქმედებას ბავშვზე პრე- და პოსტნატალურ პერიოდში, ასევე არსებობს მოსაზრებები ნაწლავის მიკროფლორასა და აუტიზმს შორის კავშირზე (ე.წ. მიკრობიომ-ნაწლავ-ტვინის ღერძის კონცეფცია), ასევე კავშირზე გლუტენისა და კაზეინის საკვებში შემცველობას და აუტიზმს შორის და ა.შ.

აუტიზმის დროს თავის ტვინის სტრუქტურებში აღინიშნება გარკვეული ცვლილებები:

1. ნეიროპილების მოცულობის შემცირება და რაოდენობის ზრდა. ნეიროპილები წარმოადგენს ნერვული სისტემის უბნებს, რომლებიც ძირითადად შედგება ნერვული უჯრედების არამიელინიანი წანაზარდებისაგან: აქსონების, დენდრიტებისა და გლიური უჯრედების წანაზარდებისაგან. აქვე მცირე რაოდენობითაა ნერვული უჯრედების სხეულებიც. ნეოკორტექსი შეიცავს დიდი რაოდენობით ნეიროპილებს. ნეიროპილების ნორმალური ფუნქციონირება უზრუნველყოფს უმაღლეს შემეცნებით ფუნქციებს: ინფორმაციის გადამუშავებას, მეხსიერებას, ყურადღებას, გამართულ აზროვნებას და დაგეგმვის უნარს.

2. მეორე მნიშვნელოვანი სტრუქტურა, რომელშიც ცვლილებები აღინიშნება, არის მინიკოლონები, რომელიც თავის ტვინის ქერქშია, ვერტიკალურ სვეტების ფორმა აქვს და ნეირონებისგან შედგება.

3. ასევე აღინიშნება მიკროგლიის აქტივაცია, რაც ნეიროინფლამაციაზე (ნერვული ქსოვილის ანთებაზე) მიუთითებს.

4. აუტიზმის დროს ასევე აღინიშნება GABA-ერგული პურკინიეს უჯრედების რაოდენობის შემცირება ნათხემში. პურკინიეს უჯრედების ფუნქციის რღვევა ასოცირდება სოციალური ქცევების რღვევასთან და სტერეოტიპულ მოძრაობებთან.

გარკვეული ცვლილებებს აქვს ადგილი ასევე აუტისტი პაციენტების მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიული კვლევების დროს.

• ტვინის მოცულობის ზრდა: ნათხემის, ლიმბური სისტემისა და შუბლისა და საფეთქლის ქერქის უბნებში

• თეთრი ნივთიერების ჰიპერინტენსიურობის ზრდა (რაც მიელინის და აქსონების კარგვაზე მიუთითებს)

• პერივასკულური სივრცეების (რობინ-ვირხოვის) გაფართოება.

აუტისტური სპექტრის დაავადებების სიხშირე პოპულაციაში სადღეისოდ 1:59-ზე, ბიჭებში კი ეს მაჩვენებელი 1:37-ია. ეს სტატისტიკა ბოლო წლებში ასე იცვლებოდა:

აღსანიშნავია, რომ აშშ-ში წელიწადში ყველა ასეთი პაციენტის მოვლა-მკურნალობაზე იხარჯება 236 მილიარდი დოლარი. თუ ასეთ პაციენტს ინტელეტუალური განვითარების შეფერხება აღენიშნება, აშშ-ში ერთ მათგანის მოვლის ღირებულება მთელი სიცოცხლის მანძილზე 2,4 მილიონი დოლარია, ხოლო თუ პაციენტს არ აქვს ინტელექტუალური შეფერხება - ეს თანხა გაცილებით ნაკლებია და 1,4 მილიონი დოლარს შეადგენს. პაციენტების 40% აღენიშნება ინტელექტუალური განითარების დარღვევა.

ნათელია, რომ აუტიზმი ოჯახისთვის დიდი სოციალური, ემოციური და ეკონომიკური გამოწვევაა. როგორც წესი, ბავშვს მუდმივად სჭირდება გვერდით მდგომის ყურადღება. დედები ხშირად სამსახურს ტოვებენ და მთელ დროს ბავშვის აღზრდას უთმობენ. აღსანიშნავია, რომ ხშირად ბავშვებს სჭირდებათ სპეციალური საკმაოდ ძვირი დიეტა, რაც კიდევ უფრო მეტ ეკონომიკურ რესურსს მოითხოვს ოჯახისაგან.

შედეგად, აუტიზმის მკურნალობა მეტად აქტუალურია. დღემდე არსებული მკურნალობის მეთოდები არც ისე ეფექტურია, და თუმცა შემთხვევათა ნაწილში გარკვეულ გაუმჯობესებას იძლევიან, ხშირად პროგრესი ძალიან უმნიშვნელოა და ბავშვის მდგომარეობა წლების მანძილზე უცვლელი რჩება. აუტისტი ბავშვის მეტყველება ან არ ვითარდება ან რამდენიმე სიტყვით შემოიფარგლება 6-7 წლის ასაკში, სოციალური უნარ-ჩვევები ჩამოუყალიბებელია, ინტერესები რჩება შეზღუდული, ბავშვებს უჭირთ ადაპტაცია გარემოში, აქვთ ქცევის პრობლემებიც.

ყველაფერი ზემოჩამოთვლილისგან გამომდინარე, გასაკვირი არაა , რომ თანამედროვე სამედიცინო მეცნიერება ეძებს ახალ, უფრო ეფექტურ მკურნალობის მეთოდებს, რომელიც აუტისტი ბავშვის მდგომარეობას მნიშვნელოვნად გააუმჯობესებს.

ჭიპლარის სისხლის ღეროვანი უჯრედების გამოყენების იდეა აუტიზმის დროს უკვე 15 წელს ითვლის. პირველად მან გაიჟღერა ნილ რიორდანის სამეცნიერო სტატიაში Stem Cell Therapy for Autism, რომელიც 2007 წელს გამოქვეყნდა. ავტორთა ჯგუფი აქ მიმოიხილავდა აუტიზმის პათოგენეზის ორ მნიშვნელოვან მიმართულებაზე - ჰიპოპერფუზიასა და იმუნოდისრეგულაციაზე ღეროვანი უჯრედების შესაძლო დადებით გავლენას.

ჰიპოპერფუზია ანუ სისხლის შემცირებული ცირკულაცია თავის ტვინში იწვევს ჰიპოქსიას. განსაკუთრებით მკაფიოდ არის გამოხატული ჰიპოპერფუზია რეგიონებში, რომელთა ფუნქციონირება აუტიზმის დროს ანომალურია, მაგალითად, საფეთქლის წილის უბნებში, რომლებიც სახის ამოცნობას, სოციალურ ურთიერთობებსა და ენის გაგებას უკავშირდება. ჰიპოპერფუზია და ჰიპოქსია დაკავშირებულია აუტიზმის სიმპტომების სიმძიმესთან, ხოლო ჰიპოქსია და IQ ერთმანეთის უკუპროპორციულია. ჰიპოპერფუზია ასევე იწვევს ანომალური მეტაბოლიტებისა და ჭარბი ნეიროტრანსმიტერების დაგროვებას (გლუტამატით გამოწვეულ ტოქსიურობას). ჰიპოპერფუზიას უკავშირდება ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში უჯრედების კვდომა.

ჰიპოპერფუზიის წინააღმდეგ ჭიპლარის სისხლის ენდოთელური ღეროვანი უჯრედებს (ე.წ. CD34+/CD11b+ და VEGF-R3+/CD34+) შეუძლიათ ენდოთელიოციტებად გარდაქმნა და თერაპიული ანგიოგენეზის გზით ჰიპოპერფუზიის გამოსწორება, რაც ჰიპოქსიის მოხსნას და თავის ტვინში თვითაღდგენის მექანიზმების აქტივაციას იწვევს, რაც თავის მხრივ ნეირორეგენერაციასა და მეტაბოლიტების უფრო ინტენსიურ მოშორებას, შედეგად კი თავის ტვინის ფუნქციონირების გაუმჯობესებას იწვევს.

ცალკე აღნიშვნის ღირსია ჭიპლარის სისხლში არსებული ბირთვიანი უჯრედების, ასევე ღეროვანი (CD34+ და CD 133+) უჯრედების მიერ ნეიროტროფინების ინტენსიური გამოყოფა. ნეიროტროფინები ცილებია, რომლებიც იწვევენ ნერვული უჯრედების ზრდას, განვითარებას, დიფერენცირებას და ნორმალურ ფუნქციონირებას. ნეიროტროფინები ზრდის ფაქტორებია. პოლონელი მეცნიერების თანახმად, ჭიპლარის სისხლის ზემოთჩამოთვლილი უჯრედები გამოყოფს შემდეგ ნიეიროტროფინებს: ტვინის ნეიროტროფულ ფაქტორს - Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ნერვის ზრდის ფაქტორს Nerve growth factor ( NGF), ნეიროტროფინ-3 (NT-3), ნეიროტროფინ-4 (NT-4), გლიური წარმოშობის ნეიროტროფული ფაქტორს - Glial cell-derived neurotrophic factor - GDNF, ასევე Cerebral dopamine neurotrophic factor - CDNF-ს, Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor MANF -ს, Pigment epithelium-derived factor PEDF-ს, Vascular endothelial growth factor VEGF-ს ნეიროტროფული აქტიობით.

მათი გამოყოფა ააქტიურებს აღდგენით პროცესებს თავის ტვინში ადგილობრივი ღეროვანი უჯრედების მონაწილეობით (ნეიროგენეზს), ასევე ასტიმულირებს ნერვული უჯრედებს შორის კავშირების აღდგენას და ახლის წარმოქმნას.

დიდი მნიშვნელობა ენიჭება ასევე ჭიპლარის სისხლში არსებულ მონოციტებს, ე.წ. CD14+ უჯრედებს, რომელთაც აქვთ ნერვული უჯრედების დაცვის ანუ ნეიროპროტექტორული უნარი, ასევე ანტინეიროანთებითი უნარიც, რაც მოზრდილთა მონოციტებთან შედარებით ჭიპლარის სისხლის მონოციტებში რამდენჯერმე უფრო მკვეთრადაა გამოხატული. CD14+ უჯრედები ტვინის ქერქის უჯრედებს იცავს ჟანგბადისა და გლუკოზის ნაკლებობისაგან. ეს ჯოან კურცბერგის სამეცნიერო ჯგუფმა დაადგინა.

აუტიზმის დროს არსებული ნეიროანთება და იმუნური დისრეგულაცია ჭიპლარის სისხლის მეზენქიმურ ღეროვან უჯრედებს და ე.წ. თ-რეგულატორულ ლიმფოციტებს შეუძლიათ გამოასწორონ. მათ აუტოიმუნური დაზიანებების და ანთებითი პროცესების დათრგუნვა უნარი აქვთ.

აუტისტ პაციენტების 73%-ში აღინიშნება მნიშვნელოვნად დაბალი მაჩვენებელი ამ ტიპის უჯრედებისა (CD4+CD25^high), განსაკუთრებით დაბალია ისინი იმ ბავშვებში, რომელთაც აქვთ ალერგიული გამოვლინებები და აუტოიმუნური დავაადებების ოჯაური ანამნეზი. აუტისტ ბავშვებში ასევე აღინიშნება B ლიმფოციტებისა და ასევე დანარჩენი სახის თ ლიმფოციტების დისფუნქციაც, მომატებულია პროანთებითი ციტოკინების IL-1ß, IL-2, IL-6, TNF-ალფას რაოდენობა სისხლში.

საბოლოო ჯამში ჭიპლარის სისხლის უჯრედების მოქმედების მექანიზმი თავის ტვინზე აუტიზმის დროს ასე გამოიყურება:

1. უჯრედების პარაკრინული მოქმედება და ნეიროგენეზის გააქტივება

2. დაზიანებულ უბნებზე ჩანერგვა და დიფერენცირება

შედეგები:

• ნეირონული რეგენერაცია

• ანგიოგენეზი

• იმუნორეგულატორული ეფექტის გამოწვევა და ნეიროანთების დათრგუნვა

• გლიის რეგენერაცია და აქსონების აღდგენა

შედეგად, თავის ტვინში სხვადასხვა უბნებს შორის კავშირების აღდგენა და ე.წ. ნერვული წრედის (neurocircuity) გაუმჯობესება.

შედეგად უმჯობესდება:

• ქცევა

• სოციალური კონტაქტები და ადაპტაცია

• ინტელექტუალური განვითარება

• სიტყვათა მარაგი და მეტყველება

მნიშვნელოვანია, რომ უჯრედების ინტრავენური გადანერგვა იმუნური სისტემის ფუნქციონირების გასაუმჯობესებლად ოპტიმალური მეთოდია, თუმცა უნდა აღინიშნოს, რომ ამ გზით უჯრედების შეყვანისას მათი 60-70% ღვიძლში, ელენთასა და ფილტვებში რჩება, შედეგად მხოლოდ 30-40% აღწევს თავის ტვინის სისხლის მიმოქცევის სისტემაში და იქ არსებული ჰემატო-ენცეფალური ბარიერის გამო მათი მცირე ნაწილი თუ შეაღწევს თავის ტვინში, სადაც აუტიზმის პათოგენეზში მონაწილე უმნიშვნელოვანესი ორგანო - თავის ტვინი მდებარეობს.

ამიტომაც მნიშვნელოვანია უჯრედების შეყვანის ეფექტური და ამასთანავე, მაქსიმალურად უსაფრთხო გზის გამოყენება. უჯრედების ხერხემლის არხში - ინტრათეკალურად (ლუმბალური პუნქციის მეშვეობით) შეყვანის შემთხვევაში ჭიპლარის სისხლის ყველა ტიპის უჯრედი, რომელიც სამკურნალოდაა გამოყენებული, 100%-ით აღწევს ყველა იმ სტრუქტურას თავის ტვინში, სადაც კი ლოკალიზებულია აუტიზმის გამომწვევი დაზიანებები.

თავ-ზურგ-ტვინის სითხეში მოხვედრილი უჯრედები მუდმივი ცირკულაციის მეშვეობით მოეფინებიან თავის ტვინის სტრუქტურებს, აღწევენ თავის ტვინის ქერქის და ნათხემის უბნებს და ლიმბურ სისტემას. შედეგად უჯრედები პარაკრინულ ეფექტს (აქტიური ნივთიერებების გამოყოფას) და ჩანერგვასაც ბევრად ეფექტურად ახორციელებენ.

ინტათეკალური გზა უსაფრთხოა, რადგან არ ზიანდება ნერვული ქსოვილი, ასევე ხდება ჭიპლარის სისხლის უჯრედების სამკურნალო პოტენციალის მაქსიმალური და გაცილებით ეფექტური გამოყენება, ვიდრე მხოლოდ ინტრავენური ტრანსპლანტლაციისას იქნებოდა შესაძლებელი და შედეგად ჭიპლარის სისხლის უჯრედების რაოდენობის პრობლემაც პრაქტიკულად არ არსებობს.

სწორედ ზემოთ განხილული კონცეფცია უდევს საფუძვლად ჩვენს ცენტრში მიმდინარე კლინიკურ კვლევას, რომელიც ჭიპლარის სისხლით აუტისტი პაციენტების მკურნალობას ეხება.