როგორ გაქრა ყველაზე აგრესიული სიმსივნე ლაბორატორიაში და რას ნიშნავს ეს პაციენტებისთვის - ესპანელი მეცნიერის რევოლუცია
თანამედროვე ონკოლოგიაში პანკრეასის სადინროვანი ადენოკარცინომა (PDAC) და სანაღვლე გზების სიმსივნეები ერთ-ერთ ყველაზე რთულ გამოწვევად რჩება. მათი "აგრესიულობა" და თერაპიული რეზისტენტობა განპირობებულია გენეტიკური მუტაციების სპეციფიკური ბუნებით. ათწლეულების განმავლობაში ეს დიაგნოზი ფაქტობრივად განაჩენს უტოლდებოდა, თუმცა ბოლო პერიოდში მადრიდში, CNIO-ს ლაბორატორიაში მიმდინარე მოვლენებმა სამეცნიერო სამყაროს ყურადღება მიიპყრო. პროფესორ მარიანო ბარბასიდის ხელმძღვანელობით ჩატარებულმა ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ პროცესი, რომელიც შეუქცევადი გვეგონა, შესაძლოა, სრულიად მართვადი აღმოჩნდეს.
KRAS მუტაციის მექანიზმი: რატომ ითვლებოდა ეს ცილა "ფარმაკოლოგიურად მიუწვდომელ" სამიზნედ?
პანკრეასის სადინროვანი ადენოკარცინომისა და სანაღვლე გზების სიმსივნეების მკურნალობაში არსებული სტაგნაცია პირდაპირ კავშირშია მათ გენეტიკურ წარმომავლობასთან. სტატისტიკურად, პანკრეასის სიმსივნეების 90%-ზე მეტი და სანაღვლე გზების სიმსივნეების მნიშვნელოვანი ნაწილი განპირობებულია KRAS ონკოგენის მუტაციით. იმისათვის, რომ გავიგოთ მარიანო ბარბასიდის ჯგუფის მიღწევის მნიშვნელობა, აუცილებელია გავიაზროთ, როგორ ფუნქციონირებს ეს ცილა მოლეკულურ დონეზე და რატომ ვერ მოხერხდა მისი გაუვნებელყოფა გასული 40 წლის განმავლობაში.
მოლეკულური "ჩამრთველის" მოშლა: KRAS ცილა (Kirsten rat sarcoma virus) ბუნებრივ მდგომარეობაში წარმოადგენს უჯრედის სასიგნალო სისტემის კრიტიკულ ნაწილს. ის მოქმედებს როგორც ბინარული მოლეკულური ჩამრთველი:
- არააქტიური მდგომარეობა (OFF): როდესაც ცილა დაკავშირებულია მოლეკულა GDP-სთან (გუანოზინ დიფოსფატი), ის მოსვენებულია.
- აქტიური მდგომარეობა (ON): როდესაც უჯრედს სჭირდება გაზრდა ან გაყოფა, KRAS იერთებს GTP-ს (გუანოზინ ტრიფოსფატი) და აგზავნის სიგნალს ბირთვისკენ.
ნორმალურ უჯრედში ეს ცილა მუდმივად ციკლირებს ჩართულ და გამორთულ რეჟიმებს შორის. თუმცა, სიმსივნურ უჯრედში მომხდარი მუტაციის შედეგად, ირღვევა GTP-ს დაშლის უნარი. მარტივად რომ ვთქვათ, ცილა იჭედება "ჩართულ" პოზიციაში. ის მუდმივად, გაჩერების გარეშე აგზავნის უჯრედის გაყოფის ბრძანებას, რაც ქსოვილის უკონტროლო ზრდას - სიმსივნეს იწვევს.
რატომ არის KRAS "სამიზნედ მიუწვდომელი"? ონკოლოგიაში არსებობს ტერმინი "undruggable" (წამლისთვის მიუწვდომელი), რომელიც ათწლეულების განმავლობაში სწორედ KRAS-ის სინონიმი იყო. ეს განპირობებულია ორი ფუნდამენტური ბიოქიმიური დაბრკოლებით:
- სტრუქტურული გლუვი ზედაპირი:ტრადიციული კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატები (ინჰიბიტორები) მუშაობენ "გასაღებისა და კლიტეს" პრინციპით. წამლის მოლეკულა უნდა ჩაჯდეს ცილის ზედაპირზე არსებულ ღრმულში (ე.წ. აქტიურ ჯიბეში), რათა დაბლოკოს მისი ფუნქცია. KRAS ცილის ზედაპირი სფერული და უკიდურესად გლუვია. მას არ გააჩნია ისეთი ღრმა ჯიბეები, სადაც მედიკამენტი მყარად ჩაჭიდებას შეძლებდა.
- GTP-სთან კავშირი:KRAS ცილა თავის ბუნებრივ აქტივატორს - GTP-ს უაღრესად მჭიდროდ უკავშირდება. პრაქტიკულად შეუძლებელია შეიქმნას ისეთი ხელოვნური მოლეკულა, რომელიც ბუნებრივ GTP-ს "აჯობებს" და მის ადგილს დაიკავებს ცილის სტრუქტურაში.
სწორედ ამ სტრუქტურული თავისებურებების გამო, მეცნიერები იძულებულნი გახდნენ ეძებნათ შემოვლითი გზები. ბარბასიდის სტრატეგია ეფუძნება ლოგიკურ დაშვებას: თუ ჩვენ ვერ ვბლოკავთ სიგნალის გამცემს (KRAS), იქნებ გავწყვიტოთ ჯაჭვი მისი უშუალო მიმღების - RAF1 ცილის დონეზე?
სტრატეგიული მანევრი: RAF1 - შეუცვლელი რგოლი
მას შემდეგ, რაც ნათელი გახდა, რომ პირდაპირ KRAS-ზე ზემოქმედება ვერ ხერხდებოდა, მარიანო ბარბასიდის ჯგუფმა ყურადღება გადაიტანა იმ გზაზე, რომლითაც ეს დაზიანებული ცილა თავის "ბრძანებებს" გასცემს. სიმსივნის განვითარება ჰგავს დომინოს პრინციპს: ერთი ცილა ააქტიურებს მეორეს, მეორე - მესამეს და საბოლოოდ ეს ჯაჭვი უჯრედის გაყოფას იწვევს.
კვლევამ აჩვენა, რომ ამ ჯაჭვში არსებობს ერთი კრიტიკული შუამავალი - ცილა RAF1 (იგივე c-RAF). მეცნიერებმა აღმოაჩინეს უმნიშვნელოვანესი დეტალი: მიუხედავად იმისა, რომ უჯრედში ამ ოჯახის სხვა ცილებიც არსებობენ (მაგალითად, BRAF), პანკრეასის სიმსივნე დამოკიდებულია ექსკლუზიურად RAF1-ზე. თუ სხვა ცილების გათიშვას სიმსივნე ეგუება, RAF1-ის გარეშე ის უბრალოდ ვერ ფუნქციონირებს. ამ თეორიის დასამტკიცებლად, მეცნიერებმა გენური ინჟინერიით შექმნეს თაგვები, რომლებშიც შესაძლებელი გახდა ამ კონკრეტული ცილის ხელოვნურად, ნებისმიერ დროს "გათიშვა" და შედეგებზე დაკვირვება.
უპრეცედენტო შედეგი: სიმსივნის სრული რეგრესია
ექსპერიმენტის შედეგები, რომელიც გამოქვეყნდა პრესტიჟულ სამეცნიერო ჟურნალებში, შოკისმომგვრელი აღმოჩნდა. ცდები ტარდებოდა თაგვებზე, რომლებსაც უკვე განვითარებული ჰქონდათ აგრესიული, მაღალი ხარისხის პანკრეასის კიბო.
მას შემდეგ, რაც ამ ცხოველებში RAF1 ცილა სისტემურად გათიშეს, მოხდა ის, რაც ამ დაავადების ისტორიაში იშვიათად გვინახავს: სიმსივნემ ზრდა კი არ შეაჩერა (რაც სტანდარტული ქიმიოთერაპიის დროს ხდება), არამედ დაიწყო უკუგანვითარება (რეგრესია). მიკროსკოპულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სიმსივნური უჯრედები მასიურად იღუპებოდნენ, ხოლო მათ ადგილს ნორმალური, ჯანსაღი ქსოვილი იკავებდა. საცდელი თაგვების დიდ ნაწილში სიმსივნე სრულად გაქრა. ეს ფაქტი ცალსახად ადასტურებს, რომ KRAS-მუტირებული კიბო, მიუხედავად მისი აგრესიულობისა, „დამოკიდებულია“ RAF1 ცილაზე - მის გარეშე სიმსივნე სიცოცხლისუნარიანობას კარგავს და კვდება.
ტოქსიკურობის პარადოქსი და გზა პაციენტამდე
ონკოლოგიაში ნებისმიერი ძლიერი თერაპიის მთავარი პრობლემა გვერდითი ეფექტებია. ჩნდება ლეგიტიმური კითხვა: თუ ორგანიზმში სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვან სიგნალებს გავთიშავთ, დააზიანებს თუ არა ეს ჯანმრთელ ორგანოებს?
მარიანო ბარბასიდის აღმოჩენის მეორე, და შესაძლოა უფრო რევოლუციური ნაწილი სწორედ აქ იმალება. ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ ზრდასრულ ორგანიზმში RAF1 ცილა არ არის სასიცოცხლოდ აუცილებელი წონასწორობის (ჰომეოსტაზის) შესანარჩუნებლად. თაგვებმა, რომლებსაც სისტემურად გაეთიშათ ეს ცილა, გააგრძელეს ნორმალური ცხოვრება ტოქსიკური გართულებების გარეშე. ეს ნიშნავს, რომ არსებობს ფართო "თერაპიული ფანჯარა"- უნიკალური შესაძლებლობა, მოვკლათ სიმსივნე ისე, რომ ზიანი არ მივაყენოთ პაციენტს.
თუმცა, აუცილებელია რეალისტური პერსპექტივის შენარჩუნება. ის, რაც მუშაობს გენმოდიფიცირებულ თაგვებში, პირდაპირ არ მუშაობს ადამიანებზე. თაგვებში მეცნიერებმა გამოიყენეს გენური ინჟინერია ცილის გასაქრობად. ადამიანებში ჩვენ გვჭირდება მედიკამენტი. ბარბასიდის ჯგუფი განმარტავს, რომ ტრადიციული "ინჰიბიტორები" (დამბლოკველები) აქ არ იმუშავებს; საჭიროა სრულიად ახალი კლასის პრეპარატები - ე.წ. "დეგრადატორები", რომლებიც ფიზიკურად გაანადგურებენ RAF1 ცილას უჯრედში. ფარმაცევტული ინდუსტრია უკვე მუშაობს ამ მიმართულებით, რაც გვაძლევს მყარ საფუძველს ვივარაუდოთ: პანკრეასის კიბო, რომელიც დღეს სასიკვდილო განაჩენია, უახლოეს მომავალში შესაძლოა მართვად, ქრონიკულ დაავადებად იქცეს.
მარიამ ქურხაშვილი